La infección por Helicobacter pylori es capaz de reprogramar el funcionamiento interno de las células gástricas a través de dos mecanismos moleculares distintos. La bacteria, presente en el 40 a 50 por ciento de la población adulta chilena, favorece así la invasión y la progresión del cáncer gástrico.
El hallazgo proviene de dos estudios liderados por el doctor Vicente Torres, investigador del Instituto Milenio en Inmunología e Inmunoterapia (IMII), en colaboración con la Universidad de Chile, la Pontificia Universidad Católica de Chile y la Universidad Andrés Bello. El trabajo combina ciencia básica, muestras clínicas y bioinformática para explicar cómo la bacteria altera el comportamiento celular sin necesariamente acelerar la multiplicación de las células.
Los especialistas infectaron líneas celulares de cáncer gástrico y tejido gástrico no tumoral con Helicobacter pylori, y compararon los cambios moleculares frente a células no infectadas mediante microscopía de alta resolución y ensayos de expresión génica. Validaron después los resultados en organoides, estructuras tridimensionales cultivadas a partir de biopsias de pacientes, y en bases de datos con información molecular de cientos de tumores gástricos humanos.
El cáncer gástrico es uno de los tumores más frecuentes en Chile y el mundo, y Helicobacter pylori está clasificada como carcinógeno de tipo uno.
Hasta ahora se sabía que la bacteria podía activar la vía Wnt/beta-catenina, asociada al crecimiento y la agresividad de distintos tumores, pero no estaba claro cómo lograba manipular esa vía ni por qué algunas células infectadas dejaban de multiplicarse y se volvían más invasivas en lugar de simplemente proliferar. El equipo distingue la infección del desarrollo tumoral en sí.
“La infección por Helicobacter pylori no indica que vaya a desarrollarse un cáncer gástrico, pero si uno analiza pacientes con cáncer gástrico va a encontrar muy probablemente esa asociación”, explica Torres, quien es investigador asociado del Instituto de Inmunología e Inmunoterapia.
El cambio de pareja molecular
En condiciones normales, la proteína beta-catenina se asocia dentro del núcleo con otra proteína llamada TCF-4 para activar genes que impulsan la multiplicación celular. Ese proceso ocurre de forma controlada en el epitelio gástrico sano y permite renovar el tejido sin que las células se vuelvan invasivas.
La infección crónica por Helicobacter pylori altera ese equilibrio. La bacteria estabiliza una proteína llamada HIF-1α, que normalmente aumenta solo cuando el tejido recibe poco oxígeno, como ocurre dentro de un tumor en crecimiento. Cuando ese factor se acumula, desplaza a TCF-4 y forma un nuevo complejo con la beta-catenina.
Ese cambio de pareja molecular tiene consecuencias distintas a las esperadas. En vez de activar genes de proliferación, el nuevo complejo enciende un programa genético asociado a la migración y la invasión celular, uno de los pasos que explica cómo un tumor local comienza a diseminarse hacia otros tejidos.
La progresión sostenida en el tiempo
La infección persistente por Helicobacter pylori no depende de un solo evento molecular. Mientras más tiempo permanece la bacteria en la mucosa gástrica, más eventos acumulativos se registran en las células, un proceso que ayuda a explicar por qué el diagnóstico tardío del cáncer gástrico suele coincidir con años de infección no detectada.
El segundo mecanismo funciona como un sistema de reprogramación del tráfico interno de la célula. La infección aumenta la producción de una proteína llamada ALS2, que actúa como un interruptor y activa a otra proteína, Rab5, encargada de mover distintos componentes dentro de la célula en pequeños paquetes internos.
Al activarse, Rab5 atrapa dentro de esos paquetes al componente que normalmente destruye a la beta-catenina sobrante, un fenómeno que el equipo describe como secuestro endosomal. Sin ese control, la beta-catenina libre llega al núcleo y activa los mismos genes que sostienen la progresión del cáncer gástrico. Los investigadores confirmaron ese circuito en organoides derivados de tejido de pacientes con cáncer gástrico.
“Fue ahí donde validamos que la infección activa este mecanismo transcripcional, en el que se expresan los genes asociados a la progresión del cáncer gástrico”, agrega el Dr. Torres.
Todo el circuito, desde la estabilización de HIF-1α hasta la activación de ALS2 y Rab5, depende de una enzima bacteriana llamada ureasa, que la bacteria utiliza para sobrevivir en el ambiente ácido del estómago. Esa dependencia abre una posible vía de intervención futura. Modular la expresión del factor inducible por hipoxia o de las proteínas del tráfico endocítico podría evitar que la bacteria active los mecanismos que favorecen la invasión y la progresión del cáncer gástrico.
